AbMole 小讲堂丨RU320521：cGAS抑制剂，在胞质DNA感知与天然免疫研究中的应用

胞质DNA的异常积累是感染、自身免疫和衰老等多种病理状态的共同特征而环磷酸鸟苷-腺苷合成酶cGAS是识别胞质DNA并启动天然免疫应答的核心传感器。RU320521RU521AbMoleM9447是一种高选择性cGAS抑制剂其对cGAS的IC₅₀约为700 nM而对其他核酸感受器如AIM2、RIG-I、TLR9及STING下游信号无明显影响这种选择性使其成为调控cGAS-STING通路的经典工具[1]。作用机制上RU320521CAS No.2262452-06-0能与cGAS的活性中心结合竞争性抑制cGAS催化ATP和GTP合成cGAMP的能力从而阻断STING的激活及下游I型干扰素和促炎因子的产生[1]。RU320521RU521AbMoleM9447已被用于多种细胞的研究在THP-1单核细中干扰素刺激DNAISD一种是一种线性双链DNA自发现以来已被大量用于研究cGAS-STING通路及其调控。或HT-DNA转染后10–50 μM 的RU320521能显著降低cGAMP水平和IFN-β mRNA表达类似的在RAW264.7巨噬细胞中相似浓度可抑制LPSLipopolysaccharides脂多糖诱导的cGAS依赖型炎症因子释放[2]。值得注意的是RU320521RU521AbMoleM9447对自身免疫疾病模型中的cGAS过度激活具有显著抑制效果RU320521在Trex1⁻/⁻小鼠来源的成纤维细胞中5–20 μM的浓度范围内能减轻胞质DNA积累诱导的I型干扰素信号通路过度活化Aicardi-Goutières来源的iPSC诱导多能干细胞中10 μM的RU320521处理后能降低ISG干扰素刺激基因表达水平[3]。动物实验中RU320521CAS No.2262452-06-0在Trex1⁻/⁻小鼠模型中通过腹腔注射10 mg/kg每日一次可减轻心肌炎症和自身抗体产生RU320521在衰老相关炎症模型中灌胃给药5–15 mg/kg可降低血清IL-6和TNF-α水平并改善组织功能[4]。与STING抑制剂如H-151相比RU320521作用于cGAS-STING通路更上游的位置为区分cGAS依赖型与cGAS非依赖型STING激活机制提供了关键工具[5]。参考文献及鸣谢[1] Vincent, J.; Adura, C.; Gao, P.; et al. Small molecule inhibition of cGAS reduces interferon expression in primary macrophages from autoimmune mice. Nature Communications 2017, 8, 750.[2] An, J.; Woodward, J. J.; Sasaki, T.; et al. Cutting edge: Antimalarial drugs inhibit IFN-β production through blockade of cyclic GMP-AMP synthase-DNA interaction. Journal of Immunology 2015, 194 (9), 4089–4093.[3] Gray, E. E.; Treuting, P. M.; Woodward, J. J.; et al. Cutting edge: cGAS is required for lethal autoimmune disease in the Trex1-deficient mouse model of Aicardi-Goutieres syndrome. Journal of Immunology 2015, 195 (5), 1939–1943.[4] Mackenzie, K. J.; Carroll, P.; Martin, C. A.; et al. cGAS surveillance of micronuclei links genome instability to innate immunity. Nature 2017, 548 (7668), 461–465.[5] Ablasser, A.; Goldeck, M.; Cavlar, T.; et al. cGAS produces a 2-5-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING. Nature 2013, 498 (7454), 380–384.