摘要溃疡性结肠炎Ulcerative Colitis, UC作为慢性进展型炎症性肠病Inflammatory Bowel Disease, IBD肠黏膜持续损伤、愈合不完全是疾病反复发作、持续进展的核心诱因。现有临床干预手段以广谱免疫抑制为主难以高效驱动肠黏膜修复已知可促进黏膜再生的通路常诱发肠上皮异常增殖升高结肠炎相关癌变风险。巨噬细胞具备促炎、组织修复双重功能其极化分化高度依赖细胞代谢重编程但介导肠黏膜修复的巨噬细胞亚群代谢调控机制尚不明确。本研究由暨南大学、中国药科大学、惠州市中心人民医院联合团队开展于2026年4月在线发表于胃肠领域顶刊GUTIF26.2论文题为Targeting PKM2-dependent glycolysis reprogrammes monocytes into Cadm1 macrophages to promote mucosal repair and attenuate colitis progression。研究证实炎症肠道组织中巨噬细胞丙酮酸激酶M2PKM2表达显著升高且表达水平与结肠炎病变严重程度正相关巨噬细胞特异性敲除PKM2可通过调控PKM2依赖型糖酵解通路诱导单核细胞重编程分化为Cadm1⁺修复型巨噬细胞经PGE2/EP4信号通路维持肠道干细胞ISC稳态更新修复肠道上皮屏障、缓解肠道炎症。跨物种比对证实人源STAB1⁺巨噬细胞为小鼠Cadm1⁺巨噬细胞同源功能亚群该细胞亚群可同时抑制肠道炎症及结肠炎相关肿瘤发生。靶向巨噬细胞PKM2能够富集Cadm1⁺保护性巨噬细胞阻断结肠炎进展及癌变风险为炎症性肠病提供全新代谢型治疗靶点。一、研究背景一溃疡性结肠炎临床治疗瓶颈UC以持续性肠屏障破损、机体免疫稳态失衡为核心病理特征肠黏膜溃疡无法完全愈合会直接提升疾病复发、持续恶化概率。完整黏膜修复包含炎症消退、溃疡创面愈合、上皮屏障功能重建三个核心环节。当前主流治疗方案仅聚焦免疫抑制无法有效恢复肠道上皮屏障既往报道的黏膜修复相关通路存在明显缺陷——通路激活后易引发肠隐窝上皮不受控增殖大幅增加结肠炎相关恶性转化风险临床亟需兼顾黏膜修复、低致癌风险的新型干预策略。二肠道巨噬细胞功能与代谢调控研究现状巨噬细胞可根据肠道微环境信号分化为功能迥异的细胞亚群在肠道炎症启动、组织损伤修复过程中发挥双向调控作用。传统M1促炎/M2抗炎二元分类体系无法完整阐释巨噬细胞在肠黏膜修复中的复杂功能M1、M2型巨噬细胞均可促进隐窝细胞增殖二者无法区分修复特异性巨噬细胞亚群。 细胞代谢重编程是决定巨噬细胞极化表型、功能效应的核心调控环节也是调控IBD病程的关键节点。现有研究证实巨噬细胞代谢重塑直接影响肠道炎症程度但介导肠黏膜损伤修复的巨噬细胞分化过程对应的代谢特征、关键调控分子尚未阐明。机理模式图三PKM2的生物学功能基础PKM2是糖酵解通路关键限速酶可调控细胞糖代谢模式广泛参与免疫细胞极化、组织损伤应答、肿瘤细胞增殖等生物学过程。前期研究提示PKM2在炎症、肿瘤微环境中异常高表达但其在肠道巨噬细胞、肠黏膜修复中的特异性作用缺乏系统性验证。二、核心研究结果一炎症肠道巨噬细胞PKM2表达与疾病严重程度正相关研究团队检测结肠炎模型小鼠及临床UC患者病变肠组织发现炎症浸润区巨噬细胞内PKM2蛋白表达显著上调相关性分析证实巨噬细胞PKM2表达水平与肠道炎症分级、黏膜损伤程度呈正向关联提示巨噬细胞PKM2是调控结肠炎进展的关键分子标志物。二巨噬细胞特异性PKM2缺失诱导Cadm1⁺修复型巨噬细胞分化保护肠道屏障构建巨噬细胞特异性PKM2敲除小鼠结肠炎模型相较于野生型对照组1小鼠肠道炎症浸润程度显著减轻肠黏膜溃疡面积缩小肠道上皮屏障完整性显著改善2敲除PKM2可重编程单核细胞分化方向促进Cadm1⁺巨噬细胞大量富集3Cadm1⁺巨噬细胞通过激活下游PGE2/EP4信号通路稳定肠道干细胞ISC正常更新推动上皮创面修复且不会诱发上皮异常增殖。三跨物种验证人源同源保护性巨噬细胞亚群通过人与小鼠免疫细胞转录组跨物种比对明确小鼠肠道保护性Cadm1⁺巨噬细胞在人体内对应的同源细胞为STAB1⁺巨噬细胞临床样本分析证实STAB1⁺巨噬细胞可同时抑制肠道慢性炎症、阻断结肠炎相关肿瘤的发生发展具备双重保护效应。四靶向巨噬细胞PKM2可同时抑制结肠炎与结肠炎相关癌变特异性抑制巨噬细胞PKM2依赖的糖酵解通路能够持续提升肠道局部Cadm1⁺巨噬细胞丰度一方面缓解急性期肠道炎症、促进黏膜愈合另一方面阻断慢性炎症诱导的肠上皮恶性转化规避现有修复通路促癌变的缺陷实现“抗炎黏膜修复抑癌”三重效应。三、研究结论巨噬细胞PKM2在溃疡性结肠炎病变组织中异常高表达其介导的糖酵解代谢通路抑制单核细胞向修复型巨噬细胞分化加剧肠黏膜损伤与疾病进展。靶向抑制巨噬细胞PKM2可通过代谢重编程诱导单核细胞分化为Cadm1⁺保护性巨噬细胞人同源亚群为STAB1⁺巨噬细胞经由PGE2/EP4通路维持肠道干细胞更新、修复肠黏膜屏障同时抑制慢性肠道炎症及结肠炎相关肿瘤发生。巨噬细胞PKM2可作为溃疡性结肠炎及相关肠道肿瘤的潜在安全治疗靶点为炎症性肠病代谢靶向治疗提供全新理论依据。