SysML解读2025年诺贝尔生理学或医学奖 v0.7[有马拉多纳]菲尔兹奖和肿瘤精准医学1最优传输理论和细胞变化轨迹[贾玲马斯克]SysML v2提前建模2026诺贝尔生理学或医学奖本文的目的是展示SysML v2建模的应用最近关注本体建模的读者可以阅读。2026年诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞洛斯Karl Deisseroth、彼得·黑格曼Peter Hegemann和格奥尔格·纳格尔Georg Nagel表彰他们对光门控离子通道和光遗传学的发现[1]。本文以此为背景用SysML v2[2]表达光遗传学调控神经元活动的主要机制。领域知识主要依据Piatkevich和Boyden的综述[3]这类光遗传学方法先使靶神经元表达微生物视紫红质再用合适的光刺激调控其离子通道或离子泵的活动。视黄醛吸收光子后发生异构化引起蛋白构象变化进而改变跨膜离子转运并产生光电流。光电流的大小和时程受膜上功能性光敏蛋白的数量、光照参数、光敏蛋白动力学以及膜电位和离子梯度等因素影响。神经元最终的电学响应由这些光电流、细胞固有电学性质以及网络输入共同决定其中膜电容、输入电阻和内源性离子通道的状态是重要因素[3]。本文模型重点表达上述过程中的分子机制和单细胞响应网络输入的具体结构与动态过程未展开。本文的SysML v2模型由潘加宇完成并使用CATIAMagic MSOSA渲染。吕凤梅医生提供神经内科领域知识支持。模型中如果出现和领域知识冲突的地方原因极有可能是潘加宇没有理解好领域知识并体现到模型中。在阅读part def的结构时读者如果对part的多重性有疑惑烦请先跳过。part的多重性应该是多少涉及到另一个part def真正表达的概念是什么本文成文匆忙有一些地方没有理清楚暂时标为1。为方便阅读Action Flow动作流视图只显示控制流隐藏项流item flow。Action Flow区域外侧的action def和参数类型帮助读者理解各动作的输入和输出并猜测动作之间的项流。例如图11中dl : DeliverLight和ocp : OpenCationPore之间存在控制流而DeliverLight的输出和OpenCationPore的输入特化了同一个item def OpticalPulse可猜测这两个action之间可能存在OpticalPulse类型的项流。这样的猜测并不严谨而且仅限于同类型参数只有一个的情况。所有的flow在模型中都是显式声明的对于以上猜测可能导致误解的情形会在视图中显式展示flow。1 表达与光递送1.1 靶向表达系统的结构图1以ExpressionSystem组织基因递送系统、靶神经元和神经元膜并由系统执行EstablishPhotosensitivity。这个结构把“如何让细胞具备光敏性”与后续“怎样照光”分开避免把视紫红质当作神经元天然具有的光敏元件。图1 靶向表达系统的part def结构1.2 建立靶神经元的光敏性图2通过Action Flow动作流视图展开系统执行的动作递送视蛋白基因表达蛋白折叠并转运再与视黄醛结合形成功能性视紫红质。各动作放在实际承担这些功能的部件泳道中显示从遗传信息到膜上光敏蛋白的功能依赖。图2 建立靶神经元光敏性的动作流1.3 光递送系统的结构图3的OpticalDeliverySystem由光源、脑组织、视紫红质分子群和靶神经元构成并执行OpticalDelivery。把脑组织单独列为一个部件是因为光源的输出不能直接等同于细胞膜位置处的光刺激。图3 光递送系统1.4 光递送与神经元响应图4沿四个泳道依次表达发光、组织传播、分子群光激活和神经元电活动变化。光源输出与组织传播后的结果的类型都是OpticalPulse光脉冲。图4 光递送与神经元响应的动作流2 分子结构与光循环2.1 视紫红质单体的结构图5把RhodopsinMonomer视紫红质单体分解为7个TransmembraneHelix跨膜螺旋和1个RetinalBindingSite视黄醛结合位点结合位点持有一个Retinal视黄醛。图中使用part描述蛋白的结构组成使用item描述结合的视黄醛并让Retinal展现RetinalIsomerization状态机。图5 微生物视紫红质单体结构2.2 视黄醛异构化图6用AllTrans与Cis13表达全反式状态和13-顺式状态分别用photoExcitation和thermalReset触发光异构化与复位。图6 视黄醛异构化相关状态机2.3 ChR2的四状态光循环图7使用C1代表暗适应关闭态C2代表光适应关闭态O1、O2两个开放态下具有不同电导。图7 ChR2四状态光循环2.4 盐菌视紫红质的光谱光循环图8用Ground580及多个Intermediate状态表达盐菌视紫红质halorhodopsin光循环。数字对应基态或中间态的约略吸收峰借此区分光化学过程中的不同状态。图8 盐菌视紫红质的示例光谱光循环2.5 氯离子泵的功能分解图9从功能上展开ChloridePumpCycle氯离子泵转运循环吸收光子视黄醛异构化改变离子结合位点获取并转移氯离子向胞内释放最后恢复基态构象。图9 氯离子泵转运循环的动作流3 光电流如何改变神经元活动3.1 阳离子通道兴奋系统的结构图10将CationExcitationSystem阳离子通道兴奋系统分解为光源、去极化型阳离子通道、神经元膜和电压门控离子通道。其中dccDepolarizingCationChannel去极化型阳离子通道由MicrobialRhodopsin扮演。图10 阳离子通道光遗传兴奋系统3.2 从去极化到动作电位图11从单一入口进入DeliverLight递送光脉冲再依次开启通道孔、传导阳离子并整合膜电流。图11 阳离子通道兴奋的控制流3.3 阴离子通道调节系统的结构图12的AnionModulationSystem由光源、阴离子通道和神经元膜组成执行动作AnionChannelModulation。其中acAnionChannel阴离子通道由MicrobialRhodopsin扮演。图12 阴离子通道光遗传调节系统3.4 氯电流、去极化与分流图13依次递送光、开启阴离子通道、传导氯离子并整合膜电流再比较氯反转电位ECl与场景初始膜电位Vm。图13 阴离子通道调节的控制流3.5 三种超极化机制的结构对比图14将外向质子泵、内向氯离子泵和钾离子通道放在同一比较系统中。三者在所选条件下都可使膜超极化但转运对象、方向和能量来源不同。图14 光遗传抑制机制对比系统3.6 选择转运机制并形成膜响应图15展示在递送光脉冲后以effectorKind选择质子泵、氯泵或钾通道分支。选中的动作完成后经merge汇合进入HyperpolarizeMembrane。图15 不同转运机制介导抑制的控制流4 响应时程与后效应4.1 分子群光电流的时程图16从DarkRecovered开始照光后进入Rising到达Peak再在持续照光下进入Steady。Rising、Peak和Steady均能接受停光事件而进入DarkRecovering短脉冲无须先经历完整稳态才可以结束。图16 分子群光电流响应的状态机4.2 氯离子负荷的停光后效应图17选取内向氯泵造成足够氯负荷的场景胞内氯浓度增加GABA反转电位正移继而可能增加停光后的兴奋性。图17 氯离子负荷后效应的动作流4.3 质子泵在突触前末梢的效应图18展开另一条有条件的机制质子排出改变局部pH随后出现末梢钙响应和自发递质释放增加。图18 质子泵末梢效应的动作流4.4 持续去极化引起的放电阻滞图19选取足够持续的阳离子通道激活场景形成较高开放比例维持去极化使电压门控钠通道失活最终在所考察时间窗内不能继续产生动作电位。图19 去极化阻滞的动作流参考文献[1] NOBELPRIZE.ORG. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2026: press release[EB/OL]. (2026-10-05)[2026-10-06]. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2026/press-release/.[2] OBJECT MANAGEMENT GROUP. OMG Systems Modeling Language (SysML), version 2.0, part 1: language specification: formal/2026-03-02[S/OL]. 2026-03[2026-10-06]. https://www.omg.org/spec/SysML/2.0/Language/PDF.[3] PIATKEVICH K D, BOYDEN E S. Optogenetic control of neural activity: the biophysics of microbial rhodopsins in neuroscience[J]. Quarterly Reviews of Biophysics, 2024, 57: e1. DOI: 10.1017/S0033583523000033.