文献来源Info X Med 期刊《Nature Reviews Molecular Cell BiologyReview》DOI10.1038/s41580-024-00748-6结论先行我们常把 RNA 想象成一条“线”但它其实会折叠成丰富多样的二维和三维结构。这些结构在转录、加工、翻译、降解、定位乃至凝聚体形成中都在“说话”。高通量结构探测技术让我们第一次能在全转录组范围里读到这套“结构密码”也为靶向 RNA 的药物设计打开了新大门。一、RNA 不只是“碱基序列”RNA 通过碱基配对折叠出茎环、假结、G-四链体等二级/三级结构。结构信息是“一维序列”之外的又一层调控维度决定 RNA 何时被加工、翻译或降解。关键问题RNA 怎么折叠、哪一段折叠、这些折叠有什么功能目前仍只理解了一部分。二、怎么“读”出 RNA 的结构生物物理方法X 射线晶体学、NMR、小角 X 射线散射、冷冻电镜cryo-EM可给出高分辨率结构但多限于短 RNA 或体外条件。化学探测DMS 修饰未配对的 A/CSHAPE 试剂酰化柔性核苷酸的 2′-OH再通过逆转录停滞或突变读出“配对/未配对”信息。高通量测序让结构探测从“单条 RNA”走向“全转录组”包括在群体、单细胞、单分子水平。三、结构如何调控 RNA 的一生转录与加工结构影响 RNA 聚合酶暂停、可变剪接、加尾等。翻译5′ 非翻译区的结构如 IRES可调控翻译起始效率。降解结构开关决定 mRNA 的稳定性和半衰期。定位与凝聚体结构帮助 RNA 定位到特定亚细胞位置并参与生物分子凝聚体的形成。四、结构在疾病与病毒中的角色图原文 Figure 1. RNA structures regulate transcription and RNA processing节选遗传病相关变异可能改变 RNA 结构从而影响剪接或表达。病原尤其病毒常依赖特定的 RNA 结构元件完成生命周期成为理想靶点。五、“给 RNA 开药”靶向结构传统小分子多靶向蛋白质但很多疾病蛋白“不可成药”RNA 结构提供了新靶点。代表性成功靶向剪接的小分子 risdiplam 已用于治疗脊髓性肌萎缩症SMA。挑战在于RNA 结构动态多变、解析更难需要更精准的结构模型和筛选策略。六、一句话总结RNA 结构是隐藏在序列之下的“第二套密码”它默默指挥着 RNA 的每一步命运读懂它、进而“靶向”它正在把 RNA 从研究对象变成可成药的靶点。免责声明本文为文献解读与科普不构成任何诊疗建议。在Info X Med即可查看原文献