在食品安全领域，黄曲霉毒素一直备受关注。65年前，黄曲霉毒素的发现开启了对其深入研究的篇章，而生物标志物的研究更是为揭示其与健康关系提供了关键线索。今天，让我们一起走进这篇综述文章，了解黄曲霉毒素生物标志物的发展历程、应用现状以及未来方向。一、黄曲霉毒素的发现与毒性初探黄曲霉毒素源于真菌——黄曲霉产生的毒素。早在1960年，英国就发生了一场因食用被污染花生粉而导致的火鸡中毒事件 (“Turkey X disease”)，这场事件导致超过10万只火鸡死亡，引起了人们对这种未知毒素的关注。随后，巴西的花生粉被确定为中毒源头，黄曲霉被识别为可能的致病因素。对黄曲霉毒素毒性的进一步研究揭示了其急性或亚急性毒性。多种动物实验表明，不同物种对黄曲霉毒素急性毒性的敏感程度差异较大，鸭子、鳟鱼和兔子等最为敏感，而鸡和Porton大鼠则相对不敏感。然而，急性毒性并非预测物种对黄曲霉毒素致癌效应敏感性的良好指标。随着研究的深入，人们很快发现了黄曲霉毒素B1 (AFB1) 强大的致癌性。早在1961年就有报告显示花生粉中有毒成分具有致癌性，后续实验证实了AFB1在多种动物模型中诱导肝肿瘤的能力，如在大鼠和鸭子中的实验。二、黄曲霉毒素生物标志物的发展(一)尿液代谢产物尿液是早期监测人类暴露于黄曲霉毒素的重要生物样本来源，因为其是主要的排泄途径，且收集和处理相对简单。其中，黄曲霉毒素M1 (AFM1) 以及AFB1 - 8,9 - 环氧化物衍生的DNA、RNA和蛋白质加合物被用于初始监测人类暴露水平。这些代谢产物反映了内部剂量，但因其在体内的半衰期较短 (通常小于8小时)，且人类暴露往往异质性较强，使得个体水平与疾病风险关联评估面临挑战。尽管如此，从最初的薄层色谱法结合荧光检测，到使用免疫亲和抗体富集样品并结合高效液相色谱 - 光谱或荧光检测器，再到质谱技术的应用，检测方法不断改进，大大提高了检测的灵敏度和特异性。例如，John Groopman等在相关研究中做出了重要贡献。图：AFB1代谢产物示意图(二)血清白蛋白加合物由于日常饮食中黄曲霉毒素暴露的异质性，短半衰期 (约8小时) 的生物标志物只能反映最近的暴露情况。而血清中黄曲霉毒素 - 白蛋白加合物具有较长的半衰期 (约30天)，能更好地整合暴露评估，平滑日常变异，更接近稳态暴露水平。研究表明，血清白蛋白加合物与黄曲霉毒素暴露水平密切相关，其在血清中的形成主要在赖氨酸残基处。通过饮食干预等研究发现，血清白蛋白加合物水平的变化与肝脏DNA加合物、尿液中AFM1和AFB1 - N7 - 鸟嘌呤加合物水平变化相似，且与肝细胞癌风险存在一定关联。三、生物标志物的验证(一)动物实验多项大鼠实验直接考察了黄曲霉毒素生物标志物对后续肿瘤负担 (如GGT +或GSTP +病灶等前肿瘤病变) 或终身肝细胞癌发生风险的预测价值。研究发现，肝脏中AFB1 - DNA加合物水平的降低与肿瘤负担减少之间存在定量脱节，而血清白蛋白加合物虽可监测干预措施引起的群体变化，但在识别个体肝细胞癌风险方面作用有限。图：动物实验结果对比图(二)人体研究在中国上海进行的前瞻性研究显示，检测到黄曲霉毒素生物标志物的人群肝癌风险显著增加，尤其是乙肝病毒表面抗原 (HBsAg) 阳性人群，两者存在协同作用。后续台湾地区的队列研究也证实了这一结果，且在HBV携带者中，尿液中可检测到AFB1 - N7 - 鸟嘌呤加合物时肝癌风险更为突出。在Qidong肝癌研究所开展的研究中，当地居民通过经济改革减少了玉米摄入，增加了大米和其他食物的多样性，血清中黄曲霉毒素 - 白蛋白加合物水平下降，肝癌诊断年龄推迟，这强调了开发和实施干预措施以应对发展中国家人群慢性黄曲霉毒素暴露的公共卫生需求。四、分析方法与未来展望目前有多种分析方法用于生物标志物的定量检测，包括薄层色谱法、高效液相色谱法以及同位素稀释质谱法等，每种方法在特异性和灵敏度上各有特点。随着技术的发展，高灵敏度的方法如同位素稀释串联质谱法已将检测灵敏度提高了至少1000倍，但在大规模人群研究中仍需考虑成本和高通量需求。生物标志物测量通常涉及归一化步骤，如用尿肌酐或血清白蛋白水平进行归一化。然而，近期研究表明血清白蛋白水平归一化存在复杂性和误差，因此有人提出简单的血清体积归一化可能更优。文章链接https://www.mdpi.com/2072-6651/16/11/496期刊Toxins期刊主页https://www.mdpi.com/journal/toxins主编：Jay Fox, University of Virginia, Charlottesville, USA期刊主要涵盖了由生物体产生的各类毒素领域的相关研究。2025 Impact Factor4.02025 CiteScore8.3Time to First Decision18 DaysAcceptance to Publication3.6 Days本文转自MDPI生物与生命科学，仅供学习交流
在食品安全领域，黄曲霉毒素一直备受关注。65年前，黄曲霉毒素的发现开启了对其深入研究的篇章，而生物标志物的研究更是为揭示其与健康关系提供了关键线索。今天，让我们一起走进这篇综述文章，了解黄曲霉毒素生物标志物的发展历程、应用现状以及未来方向。一、黄曲霉毒素的发现与毒性初探黄曲霉毒素源于真菌——黄曲霉产生的毒素。早在1960年，英国就发生了一场因食用被污染花生粉而导致的火鸡中毒事件 (“Turkey X disease”)，这场事件导致超过10万只火鸡死亡，引起了人们对这种未知毒素的关注。随后，巴西的花生粉被确定为中毒源头，黄曲霉被识别为可能的致病因素。对黄曲霉毒素毒性的进一步研究揭示了其急性或亚急性毒性。多种动物实验表明，不同物种对黄曲霉毒素急性毒性的敏感程度差异较大，鸭子、鳟鱼和兔子等最为敏感，而鸡和Porton大鼠则相对不敏感。然而，急性毒性并非预测物种对黄曲霉毒素致癌效应敏感性的良好指标。随着研究的深入，人们很快发现了黄曲霉毒素B1 (AFB1) 强大的致癌性。早在1961年就有报告显示花生粉中有毒成分具有致癌性，后续实验证实了AFB1在多种动物模型中诱导肝肿瘤的能力，如在大鼠和鸭子中的实验。二、黄曲霉毒素生物标志物的发展(一)尿液代谢产物尿液是早期监测人类暴露于黄曲霉毒素的重要生物样本来源，因为其是主要的排泄途径，且收集和处理相对简单。其中，黄曲霉毒素M1 (AFM1) 以及AFB1 - 8,9 - 环氧化物衍生的DNA、RNA和蛋白质加合物被用于初始监测人类暴露水平。这些代谢产物反映了内部剂量，但因其在体内的半衰期较短 (通常小于8小时)，且人类暴露往往异质性较强，使得个体水平与疾病风险关联评估面临挑战。尽管如此，从最初的薄层色谱法结合荧光检测，到使用免疫亲和抗体富集样品并结合高效液相色谱 - 光谱或荧光检测器，再到质谱技术的应用，检测方法不断改进，大大提高了检测的灵敏度和特异性。例如，John Groopman等在相关研究中做出了重要贡献。图：AFB1代谢产物示意图(二)血清白蛋白加合物由于日常饮食中黄曲霉毒素暴露的异质性，短半衰期 (约8小时) 的生物标志物只能反映最近的暴露情况。而血清中黄曲霉毒素 - 白蛋白加合物具有较长的半衰期 (约30天)，能更好地整合暴露评估，平滑日常变异，更接近稳态暴露水平。研究表明，血清白蛋白加合物与黄曲霉毒素暴露水平密切相关，其在血清中的形成主要在赖氨酸残基处。通过饮食干预等研究发现，血清白蛋白加合物水平的变化与肝脏DNA加合物、尿液中AFM1和AFB1 - N7 - 鸟嘌呤加合物水平变化相似，且与肝细胞癌风险存在一定关联。三、生物标志物的验证(一)动物实验多项大鼠实验直接考察了黄曲霉毒素生物标志物对后续肿瘤负担 (如GGT +或GSTP +病灶等前肿瘤病变) 或终身肝细胞癌发生风险的预测价值。研究发现，肝脏中AFB1 - DNA加合物水平的降低与肿瘤负担减少之间存在定量脱节，而血清白蛋白加合物虽可监测干预措施引起的群体变化，但在识别个体肝细胞癌风险方面作用有限。图：动物实验结果对比图(二)人体研究在中国上海进行的前瞻性研究显示，检测到黄曲霉毒素生物标志物的人群肝癌风险显著增加，尤其是乙肝病毒表面抗原 (HBsAg) 阳性人群，两者存在协同作用。后续台湾地区的队列研究也证实了这一结果，且在HBV携带者中，尿液中可检测到AFB1 - N7 - 鸟嘌呤加合物时肝癌风险更为突出。在Qidong肝癌研究所开展的研究中，当地居民通过经济改革减少了玉米摄入，增加了大米和其他食物的多样性，血清中黄曲霉毒素 - 白蛋白加合物水平下降，肝癌诊断年龄推迟，这强调了开发和实施干预措施以应对发展中国家人群慢性黄曲霉毒素暴露的公共卫生需求。四、分析方法与未来展望目前有多种分析方法用于生物标志物的定量检测，包括薄层色谱法、高效液相色谱法以及同位素稀释质谱法等，每种方法在特异性和灵敏度上各有特点。随着技术的发展，高灵敏度的方法如同位素稀释串联质谱法已将检测灵敏度提高了至少1000倍，但在大规模人群研究中仍需考虑成本和高通量需求。生物标志物测量通常涉及归一化步骤，如用尿肌酐或血清白蛋白水平进行归一化。然而，近期研究表明血清白蛋白水平归一化存在复杂性和误差，因此有人提出简单的血清体积归一化可能更优。文章链接https://www.mdpi.com/2072-6651/16/11/496期刊Toxins期刊主页https://www.mdpi.com/journal/toxins主编：Jay Fox, University of Virginia, Charlottesville, USA期刊主要涵盖了由生物体产生的各类毒素领域的相关研究。2025 Impact Factor4.02025 CiteScore8.3Time to First Decision18 DaysAcceptance to Publication3.6 Days本文转自MDPI生物与生命科学，仅供学习交流